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Oct 21, 2023

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Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13609(2023) 이 기사 인용 220 액세스 1 Altmetric Metrics 세부 정보 막 이동, 지질 항상성,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13609(2023) 이 기사 인용

220 액세스

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

막 이동, 지질 항상성, 세포질 분열, 미토콘드리아 위치 지정 및 세포 운동성을 포함한 다양한 세포 과정은 Sec7 도메인 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 GBF1에 결정적으로 의존합니다. 그러나 특정 세포 기능에서 GBF1의 참여가 어떻게 조절되는지는 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 GBF1의 N 말단 도메인 내의 특정 고도로 보존된 세린 및 티로신 잔기의 인산화가 골지체 항상성을 유지하고 분비를 촉진하는 기능과 세포질 분열에서의 역할을 차등적으로 조절한다는 것을 보여줍니다. 구체적으로, 안정적으로 인산화된 S233, S371, Y377 및 Y515 또는 인산화될 수 없는 S233A 돌연변이를 모방하는 단일 아미노산 치환을 포함하는 GBF1 돌연변이는 Golgi 구조를 완전히 유지할 수 있고 분비 경로를 통한 화물 운송을 지원할 수 있습니다. 다중 기능 분석. 그러나 동일한 돌연변이는 세포에서 발현될 때 다중 핵형성을 일으키고 유사분열을 통한 진행과 세포운동학적 연결의 해소를 억제하는 것으로 보입니다. 따라서 GBF1은 골지체 항상성과 분비를 중재하고 세포질 분열을 촉진할 때 뚜렷한 상호작용 네트워크에 참여하며, 이러한 네트워크로의 GBF1 통합은 특정 GBF1 잔기의 인산화에 의해 차별적으로 조절됩니다.

세포의 항상성은 내부 및 외부 신호에 반응하여 다양한 프로세스를 연결하고 조정하는 엄격하게 제어되는 회로에 따라 달라집니다. 세포 대사, 유전, 생리학적/생화학적 상태의 통합은 시스템 전체의 동기화를 위해 지속적으로 모니터링되고 서로 전달됩니다. 프로세스가 시간과 공간에서 조정되도록 보장하기 위해 고유한 체크포인트와 제어 메커니즘이 발전했습니다. 다수의 별개의 구획으로 구성된 분비 경로는 막의 보상적 전행성 및 재활용 트래픽을 보장하고 지속적인 운송을 보장하기 위해 단백질을 선택하도록 엄격하게 규제됩니다.

분비 경로의 주요 조절자 중 하나는 ER-Golgi 인터페이스1,2,3,4,5에서 트래픽을 촉진하는 Arf 슈퍼패밀리의 작은 GTPase입니다. Arf는 Golgi에서 ER6,7,8,9까지 단백질과 막을 재활용하는 COPI 소포를 형성하기 위해 Golgi 막에 heptameric Coatomer 코트 복합체를 모집하는 데 필수적입니다. 모든 Arfs는 GDP와 GTP 바인딩 상태 사이를 순환하며 GTP 바인딩(활성) 상태일 때만 기능적이고 막과 연결됩니다. GDP/GTP 교환은 역학적으로 불리하며(가짜 Arf 활성화를 방지하기 위해) GDP의 치환을 촉매하는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF)라는 효소가 필요하므로 활성화된 GTP가 Arf에 결합할 수 있습니다. COPI 소포 형성을 담당하는 GEF는 골지 특이적 브레펠딘 A 저항 인자 1(GBF1)이며, 이는 ER 출구 부위, ER-골지 중간 구획(ERGIC) 및 골지11을 포함하여 ER-골지 경계면의 구획에 국한됩니다. 12. GBF1은 분비 경로의 구조와 기능을 유지하는 데 필요한 Arf를 활성화하는 데 절대적으로 필요하며, Brefeldin A(BFA) 곰팡이 대사산물로 GBF1 활성이 중단되거나 RNAi에 의한 세포 GBF1이 고갈되면 골지가 ER로 붕괴되고 억제됩니다. 분비11,13,14,15,16.

골지체 항상성 및 분비 교통에서 잘 특징지어진 역할에 더하여, GBF1은 골지체로부터 공간적으로 제거된 다수의 다른 세포 사건에 참여하는 것으로 보입니다. GBF1은 활발하게 움직이는 교모세포종 세포와 주화성 호중구에서 원형질막의 앞쪽 가장자리를 목표로 하며, 여기서 촉매 활성은 Rac1 촉진 피질 액틴 리모델링과 관련된 과정에서 방향성 운동성을 유지하는 데 필수적입니다. GBF1은 아마도 GBF1과 ATGL20 사이의 직접적인 상호작용을 통해 ATGL(지방 트리글리세라이드 리파제)의 LD 전달을 촉진함으로써 지질 방울(LD) 형성과 세포 트리아실글리세롤 함량을 부정적으로 조절합니다. LD 항상성의 GBF1 매개 조절은 Dengue Virus와 같은 바이러스의 성공적인 복제를 지원하는 데 중요한 것으로 보입니다. GBF1은 또한 미토콘드리아 막 단백질 MIRO와 상호 작용하여 세포질 다인 모터와의 상호 작용을 조절함으로써 미토콘드리아 위치를 조절할 뿐만 아니라 아직 특성화되지 않은 메커니즘을 통해 미토콘드리아 내부 크리스타 구조에 영향을 미칩니다. 미토콘드리아 위치 지정 기능은 벌레 C. elegans 및 포유류 세포에서 GBF1 제거로 인한 유사한 표현형에서 볼 수 있듯이 진화 과정에서 보존됩니다. 또한, GBF1은 GBF128의 효모 이종상동체인 Gea1의 한 복사본이 삭제된 S. pombe에서 이전에 설명한 격막 결함을 뒷받침하는 포유류 세포의 유사분열 동안 아직 이해되지 않은 기능에 연루되어 있습니다. 유사분열을 겪는 포유동물 세포에서 GBF1은 후반기 및 초기 telophase에서 CK2에 의해 S292 및 S297에서 인산화되므로 인산화된 GBF1은 세포운동학적 다리의 플레밍체에 국한되는 것으로 보입니다. S292/297 인산화된 GBF1은 후기 telophase 동안 분해되지만 GBF1의 전체 세포 수준은 변하지 않습니다. 이는 GBF1의 작은 부분만이 S292 및 S297에서 인산화된 후 분해된다는 것을 의미합니다. S292A 및 S297A를 발현하여 인산화 및 분해를 방지하면 세포에 유사분열 결함이 발생하고 골지 요소가 후기 유사분열에서 올바르게 결합되지 않습니다. S292A/S297A를 발현하는 세포에서는 세포운동학적 가교가 불안정해져서 붕괴되고 이핵 세포가 형성됩니다.